Melanotan 2: Mechanism of Action
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Mecanismo de Acción
Unión al Receptor de Melanocortina
MT-II es un agonista no selectivo de cuatro de los cinco receptores de melanocortina (MCRs), todos miembros de la superfamilia de GPCR:
| Receptor | Ubicación Principal | Función al Activarse | Afinidad |
|---|---|---|---|
| MC1R | Melanocitos (piel) | Síntesis de eumelanina → bronceado/fotoprotección | Alta |
| MC3R | Hipotálamo, NAcc | Homeostasis energética, comportamiento alimentario | Ki ~1,3 nM |
| MC4R | Hipotálamo (PVN), médula espinal | Función eréctil, supresión del apetito, termogénesis | Ki ~1,1 nM |
| MC5R | Glándulas exocrinas, linfocitos | Producción de sebo, modulación inmune | Moderada |
| MC2R | Corteza suprarrenal | Receptor de ACTH — SIN unión de MT-II | Ninguna |
Señalización Primaria: Vía cAMP-PKA
Tras la unión al MCR, MT-II activa la adenilato ciclasa acoplada a Gs → aumento del cAMP intracelular → activación de PKA:[2]
- Melanogénesis (MC1R): PKA → fosforilación de CREB → transcripción de MITF → regulación al alza de tirosinasa → producción de eumelanina
- Función eréctil (MC4R/SNC): Activación del PVN hipotalámico → vía dopaminérgica/oxitocinérgica descendente → liberación neuronal de NO → aumento de la presión intracavernosa[5]
- Supresión del apetito (MC3R/MC4R): Activación de MCR hipotalámico → reducción de la ingesta alimentaria + aumento de la termogénesis[6]
- Comportamiento social (MC4R): Activación selectiva del nucleus accumbens → aprendizaje social dependiente de oxitocina[7]
Efecto Fuera de Diana: Activación de Mastocitos
MT-II presenta reactividad cruzada con los receptores MRGPRB2/MRGPRX2 en mastocitos, causando liberación pseudoalérgica de histamina → activación del receptor H1 → hipotermia (en ratones). La dosificación subcutánea reduce la liberación de histamina en un 63% frente a la vía intraperitoneal.[8]
Comparación con Compuestos Relacionados
| Compuesto | Estructura | BHE | Diferencia Clave |
|---|---|---|---|
| MT-II | Heptapéptido cíclico | Sí | Agonista MCR no selectivo; bronceado + erectogénico + anorexigénico |
| Melanotan I (Afamelanotida) | [Nle⁴,D-Phe⁷]-α-MSH lineal | No | Solo bronceado (MC1R periférico); sin efectos en el SNC; aprobado por TGA/EMA para EPP |
| Bremelanotida (PT-141) | Metabolito desaminado de MT-II | Sí | Aprobado por la FDA (Vyleesi) para TDSH; actividad de bronceado reducida |
| α-MSH (nativa) | Tridecapéptido lineal | Limitada | Vida media corta; degradación rápida; potencia débil |
Referencias
- Dorr RT, Lines R, Levine N, et al. Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sciences. 1996;58(20):1777-1784.
- Hadley ME, Dorr RT. Melanocortin peptide therapeutics: Historical milestones, clinical studies and commercialization. Peptides. 2006;27(4):921-930.
- Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J, et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: Double-blind, placebo controlled crossover study. The Journal of Urology. 1998;160(2):389-393.
- FDA Warning Letters regarding unauthorized marketing of Melanotan products.
- Vemulapalli R, Kurowski S, Salisbury B, et al. Activation of central melanocortin receptors by MT-II increases cavernosal pressure in rabbits by the neuronal release of NO. British Journal of Pharmacology. 2001;134(8):1705-1710.
- Côté I, et al. Activation of the central melanocortin system chronically reduces body mass without the necessity of long-term caloric restriction. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2017.
- Ford CL, McDonough AA, Horie K, Young LJ. Melanocortin agonism in a social context selectively activates nucleus accumbens in an oxytocin-dependent manner. Neuropharmacology. 2024;247:109848.
- Jain S, Panyutin A, Liu N, et al. Melanotan II causes hypothermia in mice by activation of mast cells and stimulation of histamine 1 receptors. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2018;315(3):E357-E366.
- Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr RT, Hruby VJ. Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction. Urology. 2000;56(4):641-646.
- Eliason NL, Martin L, Low MJ, Sharpe AL. Melanocortin receptor agonist melanotan-II microinjected in the nucleus accumbens decreases appetitive and consumptive responding for food. Neuropeptides. 2022;96:102289.
- Minakova E, Lang J, Medel-Matus JS, et al. Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism. PLoS ONE. 2019;14(1):e0210389.
- Ter Laak MP, et al. Melanotan II promotes peripheral nerve regeneration in a rat sciatic nerve crush model. 2003.
- Evans-Brown M, Dawson RT, Chandler MD, McVeigh J. Use of melanotan I and II in the general population. BMJ. 2009;338:b566.
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- Dreyer BA, Amer T, Fraser M. Melanotan-induced priapism: a hard-earned tan. BMJ Case Reports. 2019;12(2):e227644.
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- Li G, Zhang Y, Wilsey JT, Scarpace PJ. Unabated anorexic and enhanced thermogenic responses to melanotan II in diet-induced obese rats. Journal of Endocrinology. 2004;182(1):123-132.
- King SH, et al. Melanocortin Receptors, Melanotropic Peptides and Penile Erection. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2007;7(11):1111-1119.
- Wessells H, Levine N, Hadley ME, Dorr RT, Hruby VJ. Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: human studies with Melanotan II. International Journal of Impotence Research. 2000;12(Suppl 4):S74-S79.
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