CJC-1295: Mechanism of Action
1. Tecnología DAC — Mecanismo de Unión a Albúmina
El enlazador DAC en CJC-1295 es un grupo N-ε-3-maleimidopropionilo (MPA) unido a la ε-amina de Lys29 en el extremo C-terminal. Tras la inyección subcutánea, el grupo maleimida sufre una adición tio-Michael con el tiol libre de la Cys-34 de la albúmina sérica (la única cisteína libre en la albúmina circulante), formando un enlace tioéter estable e irreversible. [1]
| Fase | Mecanismo | Resultado |
|---|---|---|
| 1. Unión in vivo | Maleimida MPA + Cys-34 de albúmina → enlace tioéter | CJC-1295 se conjuga con albúmina; t½ plasmática → 6–8 días |
| 2. Liberación lenta | El complejo albúmina-CJC-1295 circula; el GHRHr permanece accesible | Estimulación sostenida del receptor de GHRH durante 9–11 días |
| 3. Activación del GHRHr | GHRHr → Gs → adenilil ciclasa → cAMP ↑ | Activación de PKA → transcripción del gen de GH en somatotrofas |
| 4. Secreción de GH | GH liberada desde la hipófisis anterior → circulación | GH → producción hepática de IGF-1; efectos anabólicos periféricos |
2. Cascada de Señalización del GHRHr
CJC-1295 interactúa con el receptor de GHRH (GHRHr), un receptor acoplado a proteína G de clase B expresado en las células somatotrofas de la hipófisis anterior: [2]
- Vía Gs/cAMP: GHRHr → Gs → adenilil ciclasa → cAMP ↑ → activación de PKA → fosforilación de CREB → transcripción del gen de GH
- Vía IP3/Ca²⁺: Acoplamiento secundario Gq → PLC → IP3 → movilización de Ca²⁺ intracelular → exocitosis de vesículas de GH
- Circuito de IGF-1: GH → hígado → producción de IGF-1 → tejidos periféricos (músculo, hueso, tejido adiposo) → señalización anabólica
- Retroalimentación negativa: El aumento de IGF-1 y somatostatina suprime la liberación adicional de GH — preservando la regulación fisiológica
3. CJC-1295 con DAC vs. Sin DAC vs. GHRH Nativa
| Propiedad | GHRH nativa (1-44) | Sin DAC (Mod GRF 1-29) | CJC-1295 con DAC |
|---|---|---|---|
| Vida media | ~7 min | ~30 min | 6–8 días |
| Patrón de GH | Pulsátil | Pulsátil | Tónico/continuo |
| Ensayos clínicos | Sí (aprobada) | Ninguno (FDA dic. 2024) | Fase I/II (Teichman 2006) |
| Duración de elevación de IGF-1 | Minutos | Horas | 9–11 días |
| Unión a albúmina | No | No | Sí (irreversible) |
4. Consideraciones sobre Daño al ADN
La investigación preclínica (Ben-Shlomo et al., 2020) ha planteado la hipótesis de que la estimulación sostenida y continua de GH mediante análogos de GHRH de acción prolongada podría promover daño al ADN en las células somatotrofas de la hipófisis — una preocupación potencial con la elevación tónica de GH, a diferencia del patrón pulsátil fisiológico. [6] Esto sigue siendo un área activa de investigación mecanística y aún no se ha establecido como una señal de seguridad clínica a partir de datos de ensayos en humanos.
Referencias
- Jetté L, et al. (2005). Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology, 146(7):3052–3058.
- Ionescu M, Frohman LA. (2006). Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab, 91(12):4792–4797.
- Teichman SL, et al. (2006). Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab, 91(3):799–805.
- Alba M, et al. (2006). Once-monthly administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH-deficient dwarf rat. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291(6):E1290–E1294.
- Walker RF. (2006). Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clin Interv Aging, 1(4):307–308.
- Ben-Shlomo A, et al. (2020). Growth hormone-releasing hormone (GHRH) and its analogues: from bench to bedside. Neuroendocrinology, 110(3–4):192–199.
- Gahete MD, et al. (2009). In vivo and in vitro evidence for the importance of growth hormone-releasing hormone in the regulation of GH secretion. Mol Cell Endocrinol, 309(1–2):40–47.
- FDA. (2024). Bulk Drug Substances Under Evaluation for Use in Compounding Under Section 503A: Category 2. Docket FDA-2013-N-1525. Federal Register, Dec 2024.
- WADA. (2024). List of Prohibited Substances and Methods. S2: Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances, and Mimetics. World Anti-Doping Agency.
- Frohman LA, Jansson JO. (1986). Growth hormone-releasing hormone. Endocr Rev, 7(3):223–253.
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