Selank: Mechanism of Action

Mecanismo de Acción

Mecanismo Dual: Modulación GABA-A + Inhibición de Encefalinasa

Selank posee un mecanismo de acción dual único que lo distingue de los ansiolíticos clásicos:

1. Modulación Alostérica Positiva del Receptor GABA-A

Selank actúa como un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor GABA-A. Su sitio de unión es distinto del sitio clásico de las benzodiazepinas, aunque puede existir una superposición parcial.[8] Esta modulación aumenta la afinidad del receptor por el GABA, incrementando la neurotransmisión inhibitoria sin producir sedación, amnesia ni relajación muscular.[5]

La administración de Selank altera significativamente los niveles de ARNm de las subunidades del receptor GABA — Gabrb3, Gabre (épsilon) y Gabrq (theta) — así como del transportador de GABA Slc6a13 (GAT-2) en la corteza frontal. De manera notable, Gabre y Gabrq disminuyeron aproximadamente 20 veces a la hora, mientras que Hcrt (orexina/hipocretina) disminuyó 25 veces y luego se elevó 128 veces a las 3 horas.[9] Se hipotetiza que este rebote de orexina explica la ausencia de sedación típica de las benzodiazepinas.

2. Inhibición de Encefalinasa

Selank inhibe competitivamente las enzimas responsables de la degradación de las encefalinas (péptidos opioides endógenos), incluyendo aminopeptidasas, carboxipeptidasa H y la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El efecto inhibitorio tiene una IC₅₀ de aproximadamente 15–20 μM en ensayos de suero humano.[10] Esto prolonga la vida media de la Leu-encefalina, potenciando las vías naturales de limitación del estrés y analgesia del organismo.[11]

Señalización BDNF/TrkB

Selank eleva rápidamente la expresión del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) y su receptor TrkB. Se observa un aumento del ARNm de Bdnf en el hipocampo tan pronto como a los 90 minutos, con un incremento en los niveles de proteína a las 24 horas.[12]

Modulación de Neurotransmisores Monoaminérgicos

Selank induce cambios región-específicos en el metabolismo de las monoaminas:

• Serotonina: Aumento de 5-HIAA (metabolito) en hipotálamo y tronco encefálico dentro de 30 minutos a 2 horas[13]
• Norepinefrina: Aumento en el hipotálamo[13]
• Dopamina: Dependiente de la cepa — metabolitos disminuidos en ratones de alta ansiedad (BALB/c), aumentados en ratones de baja ansiedad (C57BL/6)[13]

Inmunomodulación

Selank modula la expresión de IL-6, normaliza el equilibrio de citoquinas Th1/Th2 e induce la secreción de interferón-alfa (IFN-α).[14]

Selectividad de Receptor

De manera importante, los ensayos de radiorreceptor muestran que Selank no desplaza directamente ligandos de los receptores de benzodiazepinas, dopamina (D2), serotonina (5-HT2) u opioides (μ, δ). Sus efectos sobre estos sistemas son descendentes o alostéricos.[8] Sin embargo, el antagonista opioide naloxona bloquea los efectos ansiolíticos de Selank, confirmando la participación del sistema encefalinérgico.[15]