Ll 37: Mechanism of Action

Mecanismo de Acción

Antimicrobiano Primario: Disrupción de Membrana Tipo "Alfombra"

LL-37 disrumpe las membranas bacterianas mediante atracción electrostática a las superficies bacterianas aniónicas → inserción hidrofóbica → formación de poros toroidales o micelización (mecanismo tipo "alfombra"). Actúa preferentemente sobre bacterias Gram-negativas pero es eficaz contra cepas tanto Gram-positivas como resistentes a fármacos. Las membranas eucariotas están protegidas por su alto contenido de colesterol.[3][7]

Dianas Receptoras

Receptor	Tipo	Efecto Funcional
FPR2/FPRL1	GPCR	Quimiotaxis de neutrófilos, monocitos, células T (Yang et al., 2000)[8]
P2X7	Purinérgico	Procesamiento de IL-1β; supervivencia de neutrófilos (Elssner et al., 2004)[8]
EGFR	Receptor Tirosina Quinasa	Transactivación → migración de queratinocitos → cicatrización de heridas (Tokumaru et al., 2005)[9]
IGF-1R	Receptor Tirosina Quinasa	Agonista parcial → proliferación (Girnita et al., 2012)[10]
CXCR2	Quimioquina	Ligando funcional en neutrófilos (Zhang et al., 2009)[8]
MrgX2	GPCR	Degranulación de mastocitos (Subramanian et al., 2011)[8]
TLR9	Receptor Tipo Toll	Los complejos ADN-LL-37 activan TLR9 endosomal (Lande et al., 2007)[10]

Cascadas de Señalización Descendentes

• ERK1/2 y p38 MAPK: Cruciales para la migración de queratinocitos y la cicatrización de heridas; modulan la producción de citoquinas en monocitos.[9]
• PI3K/Akt → CREB: Señalización de supervivencia celular vía la vía P2X7–SFK–Akt en queratinocitos.[9]
• mTOR: La activación suprime la autofagia en el cáncer pancreático → acumulación de ERO → daño al ADN.[11]
• NF-κB: Inhibe la translocación de p50/p65 en inflamación (antiinflamatorio); puede activarse en algunos tipos de cáncer (dependiente del contexto).[8]

Actividad Anti-Biopelícula

Inhibe la detección de quórum (sistemas Las/Rhl) y promueve la motilidad de tipo twitching; eficaz a concentraciones sub-CMI (0,5 µg/mL) — muy por debajo de los umbrales bactericidas.[7]

Neutralización de LPS

Se une y neutraliza el lipopolisacárido (LPS), previniendo la activación de macrófagos inducida por endotoxina y la tormenta de citoquinas.[12]

Respuesta Dosis Bifásica

LL-37 exhibe una respuesta dosis distintiva en forma de campana: ≤1 µM = antiapoptótico, procicatrizante; >10 µM = citotóxico. En ensayos clínicos, 0,5 mg/mL fue 6 veces más eficaz que el placebo, mientras que la dosis más alta (3,2 mg/mL) no mostró mejoría.[5]

Comparación con Compuestos Relacionados

Compuesto	Diferencia Clave
hCAP18	Precursor inactivo de 18 kDa; LL-37 es el dominio C-terminal activo liberado por proteólisis
KR-12	Fragmento truncado (residuos 18–29); conserva la actividad antimicrobiana con menor citotoxicidad
D-LL-37	Enantiómero resistente a proteasas; conserva la actividad antimicrobiana y anti-biopelícula
CRAMP (ratón)	Ortólogo murino; homología funcional pero secuencia no idéntica